3069
需用時?06:08
讓自閉癥小鼠告別“社恐”,僅需一瓶乳酸菌?

|·?本文來自“我是科學家”·|

今天是“世界自閉癥日”(4月2日)。自閉癥,作為一種在兒童中越來越高發的精神類疾病,近些年引起了越來越多的關注,可是它的診斷和治療一直以來都非常困難。然而如果我告訴你也許某些自閉癥用乳酸菌就可以改善,你八成會覺得我和賣保健品的有什么交易。

$9.19買一送一的羅伊氏乳桿菌片,會改善自閉癥嗎?

不過,最近發表在神經科學界頂級期刊《神經元》(NEURON)上的一項研究表明[1],這也許不是在忽悠人。這篇由美國休斯頓貝勒醫學院Mauro Costa-Mattioli實驗室發表的論文,通過對羅伊氏乳桿菌在自閉癥小鼠模型上的研究,為緩解自閉癥提供了潛在的新思路。

圖片來源:Pixabay

全球自閉兒童逐年增多

全世界大約1%人口患有自閉癥(CDC, 2014),美國每59個兒童中就有1例自閉癥患者(CDC, 2018),而這個比例還在逐年升高。中國在2013年的調查結果約為0.23%[2],雖然較美國更低,但受調查人群的覆蓋率和診斷手段所限,這個數據很可能遠低于實際值,而且在近年更新的調查中自閉癥顯示出較大增長[3],成為不容小覷的問題。

美國自閉癥發病率逐年攀升。圖片來源:tacanow.org

自閉癥患兒的常見癥狀包括社交困難,重復行為等。過去幾十年中,絕大多數關于自閉癥的研究都著眼于大腦。畢竟大腦所在的中樞神經系統控制著人的認知功能和種種行為,社交也不應該例外。

神經學家們構建了多種基于中樞神經系統功能障礙的自閉癥生物模型,基于此生產出浩如煙海的文獻,也揭示了與自閉癥相關的許多事實。與過去的主流神經學思路不同,這篇文章的研究者們另辟蹊徑,把目光放在了腸道微生物上。

自閉癥模型小鼠瘋狂理毛,根本停不下來。圖片來源:spectrumnews.org

自閉又拉稀?這并非偶然

人類的腸道中存在著豐富的微生物群,大多是不致病的厭氧菌,其中的一些種類甚至是腸道獨有的。通常認為這些細菌有助消化,保護腸粘膜屏障,幫助降解有毒代謝物,支持免疫系統和抑制有害菌等作用[4],從而和宿主形成了牢固的共生關系。

其實腸道微生物與大腦活動之間的相互作用早已不是第一次被發現。這一相互作用被稱為“大腦-腸道-微生物軸(brain-gut-microbiome axis)”。過去幾年間,這一通路已經得到了科學家的廣泛重視。

但是近年的發現表明,它們的作用遠不止于此。人們發現大腦似乎可以用某種方式對腸道菌群施加影響。神經系統可以調控黏蛋白的分泌,進而改變腸道菌群。甚至緊張焦慮的心理狀態也可能改變腸道菌群的構成[4](正是基于這些發現,大腦-腸道-微生物軸的概念才被提出)。

另外一些研究表明這個通路并不是單向的,腸道微生物可以反過來影響大腦。例如,抗生素處理過的腸道微生物缺失小鼠和無菌培養的小鼠在多種行為測試中與腸道微生物正常的小鼠存在顯著差異[5-7]

此外自閉癥與腸道健康之間的聯系其實也已經被觀察報道過。很長時間以來,人們在臨床中經常能發現自閉癥和消化問題的某種關聯性。相當部分的自閉癥患兒同時也罹患胃腸消化疾病,如腹瀉、便秘、脹氣、嘔吐等等[4]

近些年的廣泛研究,將一些特定的腸道菌種與自閉癥關聯起來。但過去的研究只是泛泛地從諸如腸道菌落生態失衡、有害菌產生的不良代謝物等較為宏觀的角度進行解釋[4],缺乏具體的機理研究。

乳酸菌片改善自閉?這也許不是夢

而這一次,研究者們通過一種常見的益生菌,揭示了腸道微生物影響大腦的另一種更為直接的途徑。

故事的主角叫做羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)。它廣泛存在于哺乳動物腸道中。如果你在搜索引擎中輸入“羅伊氏乳桿菌”,會發現許多育兒經談到它如何幫助嬰兒消化吸收,解決腸絞痛等等。此外,它還常常作為“益生菌”添加到配方奶里。

那么,這種細菌是怎樣和自閉癥掛上鉤的呢?

研究人員先對若干自閉癥模型小鼠[見文末注釋]糞便中的微生物種群進行了分析。他們發現這些小鼠的腸道微生物與正常小鼠相比都存在明顯的差異。尤其引起研究者注意的是,自閉癥小鼠中腸道羅伊氏乳桿菌的水平顯著低于普通小鼠。

自閉癥小鼠的腸道羅伊氏乳桿菌(右)水平顯著低于正常水平(左)。圖片來源:參考文獻[1]

那么,缺乏羅伊氏乳桿菌與自閉癥的癥狀間有沒有因果關系呢?研究者做了一個很簡單的實驗。在自閉癥小鼠出生三周后給它們喂食一定劑量的羅伊氏乳桿菌,持續四周,然后測試小鼠的社交行為。

神奇的是,和沒有喂食羅伊氏乳桿菌的自閉癥小鼠相比,實驗組的社交行為完全恢復到了正常小鼠的水平。值得一提的是,羅伊氏乳桿菌似乎只特異地只影響小鼠的社交行為,其他活動水平并沒有改善。

飼喂羅伊氏乳桿菌改善了自閉小鼠的社交行為。圖片來源:參考文獻[1]

那么它的作用原理是什么呢?

第一種可能性,是腸道益生菌通過保護腸粘膜屏障完整性來避免一些有毒代謝物進入血液。作者也首先檢查了這一方面,然而研究中用到的自閉癥小鼠,腸粘膜屏障通透性并沒有比正常小鼠更差,細胞間連接也沒有顯示異常,因此腸粘膜屏障并不是原因所在。

于是作者把目光投向第二種可能性——羅伊氏乳桿菌也許會通過連接腸道和大腦的“橋梁”迷走神經(vagus nerve)來作用于大腦。為了驗證這個假設,他們切斷了自閉癥小鼠的迷走神經,這一回,再對自閉癥小鼠使用羅伊氏乳桿菌就完全無法改善它們的社交行為了。這個結果證實了羅伊氏乳桿菌確實是通過迷走神經的介導作用來影響大腦的。

那么,腸道的信號在大腦中產生了什么影響?在哺乳動物中,社交行為會激活大腦的獎賞中心——中腦腹側被蓋區(Ventral Tegmental Area,VTA)。此前的研究表明,中腦腹側被蓋區的活性可以受到一種名為催產素(Oxytocin)的激素的調控,從而影響著小鼠的社交行為。腦中催產素的釋放則是受到傳入迷走神經的信號的調控的!來自同一研究小組此前的工作表明羅伊氏乳桿菌影響小鼠大腦催產素的分泌水平[8],所以一個合理的假設是羅伊氏乳桿菌通過迷走神經影響了大腦催產素水平。

腸道的羅伊氏乳桿菌通過迷走神經影響大腦催產素水平。圖片來源:作者繪制

研究者檢測了自閉癥小鼠腦中的催產素水平,發現果然比正常小鼠低了不少,而經過羅伊氏乳桿菌處理的自閉癥小鼠則恢復到了正常水平。如此看來,確實是催產素的問題。為了進一步驗證催產素的充分性,他們直接對切斷迷走神經的自閉癥小鼠的鼻內施加催產素,小鼠的社交行為也獲得了改善。這說明催產素是真正影響行為的有效因素。

為了驗證催產素的必要性,他們特異性地敲除了構成獎賞中心中腦腹側被蓋區的神經元的催產素受體基因。這樣的小鼠即使在腦中出現了更多催產素,中腦腹側被蓋區也感受不到——可以說是“累覺不愛”了。研究者發現,這些小鼠雖然腸道羅伊氏乳桿菌是正常水平的,但依然出現了社交行為障礙!并且,這種“累覺不愛”的自閉癥小鼠中即使補充羅伊氏乳桿菌也無法改善社交行為障礙。

敲除催產素受體后,無論使用乳桿菌或施加催產素都不再有效。圖片來源:參考文獻[1]

至此,研究者們揭示了“羅伊氏乳桿菌—迷走神經—大腦催產素—社交行為”這條重要的通路,也提出一種潛在的自閉癥診療方向。但這條鏈中仍然有重要一環沒有得到解釋:羅伊氏乳桿菌是如何影響迷走神經的?是它們自己主動發出的信號,還是它們產生的代謝物?未來一個可以嘗試的實驗是看看保留代謝物的滅活乳桿菌萃取液是否也能“治愈”自閉癥小鼠。

不過必須提醒讀者們的是,這項研究并不意味著僅靠喝酸奶吃乳酸菌片就能治愈自閉癥。

這項研究并不意味著僅靠喝酸奶吃乳酸菌片就能治愈自閉癥。圖片來源:圖蟲創意

首先,這篇研究的主要數據僅僅包括小鼠在兩三種設定下的“社交”行為表現,雖然是被承認的研究范式,但究竟能有多準確地表征自閉癥是存疑的。而且作者也在論文中提到,自閉癥小鼠的另一行為表型——更低的活動性,就并沒有被羅伊氏乳桿菌改善。因此文章的實驗結果并不能直接解讀為“治愈自閉癥”。

第二,如前所述,自閉癥患者有豐富的個體差異性,在某幾種小鼠模型上有效不代表在所有自閉癥小鼠模型都有效。

最后,從實驗室小鼠轉化到人類患者還有又有不少難以逾越的鴻溝。

但同時也要承認,這篇文章的發現為自閉癥治療提供了另一種思路。通常認為羅伊氏乳桿菌對人體是安全無害的,所以如果未來某天,真的將其應用到自閉癥臨床治療中,想必會是安全又廉價的方法(就算治不好自閉癥,緩解一下拉肚子的問題也能提高患者生活質量嘛)。

*本文由“科考夫瞭望”公眾號供稿,感謝丁霄哲、陳欣泓、石悅琳對本文的幫助

[注釋] 值得說明的是,這些自閉癥小鼠的構建邏輯都是從中樞神經系統的角度出發的,與腸道微生物沒有什么關系 。研究者敲除了小鼠的Shank3a、 Shank3b兩種Shank3異構體基因獲得該模型。科學家發現這種小鼠表現出重復的理毛行為,哪怕把自己的皮膚撓破了也還是停不下來。

(編輯:Yuki)

參考文獻:

  1. Sgritta, Martina, et al. "Mechanisms underlying microbial-mediated changes in social behavior in mouse models of autism spectrum disorder." Neuron 101.2 (2019): 246-259.
  2. Yumei Wan, Q.H., Ting LI, Lijuan JIANG, Yasong DU, Lei FENG, John Chee-Meng WONG, Chunbo LI, Prevalence of autism spectrum disorders among children in China: a systematic review. Shanghai Archives of Psychiatry. 25.
  3. Wang, F., et al., The prevalence of autism spectrum disorders in China: a comprehensive meta-analysis. Int J Biol Sci, 2018. 14(7): p. 717-725.
  4. Ding, H.T., Y. Taur, and J.T. Walkup, Gut Microbiota and Autism: Key Concepts and Findings. J Autism Dev Disord, 2017. 47(2): p. 480-489.
  5. Desbonnet, L., et al., Gut microbiota depletion from early adolescence in mice: Implications for brain and behaviour. Brain Behav Immun, 2015. 48: p. 165-73.
  6. Arentsen, T., et al., Host microbiota modulates development of social preference in mice. Microb Ecol Health Dis, 2015. 26: p. 29719.
  7. Desbonnet, L., et al., Microbiota is essential for social development in the mouse. Mol Psychiatry, 2014. 19(2): p. 146-8.
  8. Buffington, S.A., et al., Microbial Reconstitution Reverses Maternal Diet-Induced Social and Synaptic Deficits in Offspring. Cell, 2016. 165(7): p. 1762-1775.
  9. 原文鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627318310092
The End

發布于2019-04-02, 本文版權屬于果殼網(guokr.com),禁止轉載。如有需要,請聯系果殼。 如在其他平臺看到此文章被盜用,請告訴我們(文章版權保護服務由維權騎士提供)

元怪物

神經學博士在讀,interneuron愛好者。

pic
    广东快乐十分走势图开奖