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媽媽,讓我來和你一起與癌癥戰斗
新的治療策略從基因水平攻擊癌細胞。腫瘤學家約翰?卡普騰(John Carpten,左)和大衛?克萊格(David Craig)站在一副癌細胞基因組示意圖前面。(圖:Joshua Lott/The New York Times)

新的治療策略從基因水平攻擊癌細胞。腫瘤學家約翰?卡普騰(John Carpten,左)和大衛?克萊格(David Craig)站在一副癌細胞基因組示意圖前面。(圖:Joshua Lott/The New York Times)

(文/GINA KOLATA)貝絲?麥克丹尼爾(Beth McDaniel)的腫瘤醫生是個身材魁梧的男人。他把她抱起來,在空中轉了一圈。

“天啊,貝絲!”約翰?戈曼醫生(Dr. John J. Gohmann)呼喊著。

自從8年前麥克丹尼爾患上一種罕見的癌癥以來,她的淋巴結還是頭一次收縮到正常大小。她的皮膚也不再紅腫發亮,折磨她的瘙癢也都消退了。

69 歲的麥克丹尼爾夫人是一位退休的公司高管的妻子,她在一種被稱為“全基因組測序”的方法上下了賭注。這種方法是個性化醫療的根本。現在看來似乎有了成效。

科學家已經將入侵她體內的腫瘤細胞和她的健康細胞在全部基因序列方面進行了對比,尋找可以被已批準用于其他癌癥甚至其他疾病的藥物攻克的突變腫瘤基因。他們給她使用一種上個月剛剛獲批用于黑色素瘤患者的昂貴藥物。這種藥從來沒有在她這樣的血細胞癌患者身上使用過,理論上會要了她的命。不過,這種藥物似乎中止了癌癥的進程,甚至使她的病情有所好轉。

但這個效果會持續嗎?如果不會的話,又將意味著什么?

到最后,麥克丹尼爾夫人這趟通向遺傳學研究前沿之旅,結局是實實在在的喜憂參半。完成測序和分析的工作十分困難,其難度遠遠超出她所有家人的想象。分析的結果十分激動人心——她的癌癥源自一種奇特的基因異常,可以用一種新藥來治療。但她的癌癥很快就從藥物的打擊下恢復了,幾周之內就卷土重來,這令人心碎。

麥克丹尼爾的故事讓我們能用冷靜的眼光來看待探尋這種療法所面臨的挑戰,就算是像她這樣,既有財力又有人脈,能夠使自己所患癌癥的復雜圖譜得到描繪,也概莫能外。她的丈夫羅杰?麥克丹尼爾(Roger McDaniel)是兩家半導體制造公司的前任首席執行官,所以他們一家足以支付研究所需的約 4.9 萬美元開銷。他們本來預計這筆花費要多得多,但她的保險公司出人意料地賠付了幾乎全部的藥物開支。而做數據分析的科學家們也沒有收取費用。

從一開始,全家人就都知道她的勝算很小,但她認為自己沒什么可輸的。

“如果這個療法無效或者我死掉了,那么你也別難過,反正我本來也是會死的。”她對兒子蒂莫西(Timothy)這樣說。 蒂莫西是一名分子生物學家。

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猩紅色皮膚與感染

貝絲?麥克丹尼爾的癌癥癥狀從全身瘙癢開始。然后,她的皮膚變成了猩紅色,開始發生感染。

2005 年,在她奔走于一位又一位專家間一年多之后,終于有一位皮膚病專家弄明白了病因。時年 62 歲的麥克丹尼爾夫人患有賽扎里氏綜合征(Sezary syndrome),這是一種罕見的 T 細胞淋巴瘤,導致白細胞癌變并遷移到皮膚表面。醫生們說,這是一種不治之癥,沒有標準療法,到了她這個階段的病人平均只能再活幾年。這是他們能告訴她的全部信息了。

“當然我被震驚了。” 麥克丹尼爾夫人在去年 9 月的一次采訪中說。

那天,她在丈夫開車接自己回家時哭了。然后她祈求上帝幫助自己應對這一切。

患上癌癥之前,她過著豐富多彩的生活,在山間徒步旅行,周游世界,和眾多朋友們歡度時光。她的病毀了這一切。她甚至無法欣賞自己家繁茂的花園,因為陽光照射在發炎的皮膚上讓她極其痛苦。

雖然沒有標準療法,化療控制住了癌癥,長達5年。但是在 2010 年夏天,她的病情急劇惡化了,數百個腫瘤在皮膚下突然出現,有些足有獼猴桃那么大,并且開裂了。

她的兒子麥克丹尼爾博士決定安排使用最先進的基因測序及分析技術來對付她的癌癥。他在基因測序公司 Illumina 任職,因工作需要而讀過相關科學報道,還參加過相關醫學會議并在那里聽過全基因組測序的報告。他注意到,報告中提及的病人似乎都患有罕見癌癥。

“每次我聽到一個這樣的故事,我都會想‘這就是我母親啊’。”他說。

目前并沒有多少藥物能針對癌細胞里的特定基因突變。

但希望在于,隨著我們對基因的了解和被研發出來的藥物越來越多,醫生們可以一次阻斷幾個關鍵基因。如果能同時斷絕癌細胞的多個逃生途徑,它們就無法掙脫藥物的包圍,被迫停止生長。

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來自兒子的全職幫助

意識到基因測序、他的工作,以及某種新藥有可能拯救自己母親的生命時,麥克丹尼爾博士說,“其中蘊意如此誘人,我簡直不敢相信。”(圖:Sandy Huffaker/The New York Times)

意識到基因測序、他的工作,以及某種新藥有可能拯救自己母親的生命時,麥克丹尼爾博士說,“其中蘊意如此誘人,我簡直不敢相信。”(圖:Sandy Huffaker/The New York Times)

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理論上講,麥克丹尼爾博士幫助自己的母親是理所應當的。測序并分析 DNA 序列的技術已有重大進展,其成本更是一路暴跌。事實上,麥克丹尼爾博士說,測序的價格下跌得如此之快,如果給母親的測序放到今天來做,只需 2.62 萬美元,而不是去年的 4.628 萬美元。

面臨的第一個障礙是獲取麥克丹尼爾夫人的癌細胞 DNA。一個醫生對她說,成功獲取 DNA 的可能性太小了,她還不如把錢花在度假上呢。另一個醫生對此似乎有些興趣,但最終也沒有采取行動。第三個醫生做了兩次組織活檢,但無法得到可用的 DNA。

最后,麥克丹尼爾博士和妻子吉亞決定,他要專職來幫助母親。他從 Illumina 公司請了休假,和妻子一起帶著三個孩子從加州圣地亞哥搬到了肯塔基州列克星敦。

“我向來不是個特別謙卑的人,”麥克丹尼爾夫人說,“但這事讓我很慚愧。”

麥克丹尼爾博士的父母在列克星敦地區有兩幢房子。有一幢在一個養馬的農場里,之前無人居住,他把二樓的一間臥室用作了辦公室。他把這項工作當成一份正職來對待,每天從自己和家人住的另一棟房子開車去辦公室上班,穿的衣服也跟正常工作時的一樣——休閑長褲和有領襯衫。與此同時,他母親的癌癥正在急劇惡化。

“她全身都布滿了腫瘤,就像是鵝卵石一樣。”麥克丹尼爾夫人的皮膚病醫生弗南多?德卡斯特羅(Dr. Fernando R. de Castro)說,“這些腫瘤摸起來就像是石子一樣,皮膚上到處都是。”她胳膊和腿上的幾個大腫瘤已經裂開。他說:“我們已經開始討論臨終關懷的問題了。”

麥克丹尼爾夫人說她并非一個虛榮的人,但是現在臉上全是紅色腫塊的樣子讓她羞于出門。她晚上睡在一塊冷卻墊上,白天也隨身攜帶一條來緩解持續不停的瘙癢。

每天傍晚 5點半左右,是瘙癢變得最讓人無法忍受的時候。這時她會把頭靠在丈夫的腿上,兩人一起在客廳里看電視,而他會連續幾個小時輕撓她的背,試圖緩解她的不適。

而疾病依然殘酷地發展著,到最后,麥克丹尼爾夫人已經接受了這看來無可避免的命運。她把自己的衣服都送了人,計劃好了葬禮,給幾個她認為自己生命中曾經冒犯過的人寫信,請求他們的寬恕。

“她相信她在測序完成之前就會死去,我們也都這么認為。”麥克丹尼爾博士說。

接著,2011 年 1 月,德卡斯特羅醫生從她的腫瘤中獲取了一份組織樣本,為了和正常細胞對比又取了一份唾液樣本。他從她皮膚表面上的幾百個腫瘤之一里取了一份組織,大小類似鉛筆上的橡皮擦,將它凍結在液氮中,連夜快遞到亞利桑那州司各特戴爾市的馬約診所(Mayo Clinic,世界聞名的醫療機構,全美排名僅次于霍普金斯大學)。到了 2011 年 4 月,Illumina 公司和非盈利研究機構 TGen 的科學家們已經完成了這些樣本的基因組測序。

接下來是最艱難的部分:分析數據。由于時間緊迫,麥克丹尼爾博士自己來做這個工作,他雇傭了兩家小型生物技術公司和 TGen 來協助自己。

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一個細胞里的 30 億個符號

TGen 的一位腫瘤學家約翰?卡普騰(John Carpten)和大衛?克萊格(David Craig)都是處理基因序列數據的行家里手,但是就連他們也不太適應這項工程的巨大工作量。

裝有麥克丹尼爾夫人基因組數據的硬盤是通過郵件寄來的,因為里面的數據多得無法用電子文件發送。光是從硬盤上讀取這 1 TB 的數據就花了整整一天。卡普騰博士解釋說,僅僅一個細胞的 DNA 就包括 30 億個符號,由 A、T、C、G 這四個字母組成。如果把這些字母打印在紙上,足以填滿一個中等規模的小學的圖書館。

但測序不可避免地會有錯誤,所以為了確保數據準確,研究人員將測序重復了 30 次——也就是測了 30 個圖書館的信息量。他們還對正常細胞做了同樣的測序——又是 30 個圖書館。但是這樣的數據并不是以整齊的遺傳詞語或句子形式存在的。克萊格博士說“看起來像是從碎紙機里出來的”。

“就像是把一盒 10 億片的拼圖給拼起來。”卡普騰博士說。

最后,他們比對了正常細胞和癌細胞的序列。他們發現了大約 1.8 萬個差異,大部分和麥克丹尼爾夫人的病沒有重要的關聯。

最后,所有工作完成,麥克丹尼爾博士于 5 月 18 日飛抵 TGen。研究者們注意到麥克丹尼爾夫人的癌癥基因里有一個奇怪的異常,但他們不能確定這意味著什么。看起來在她的癌癥細胞里兩個基因似乎融合到了一起。結果是,癌細胞中的細胞生長信號被反轉了,就像是線接反了那樣。研究組推理認為,她免疫系統的T細胞也就是癌細胞每次收到停止信號時,就會像收到增長信號那樣增生,而每次收到增長信號時,反而會停止生長。

如果他們的推理是對的,那么停止她癌細胞生長的辦法就是向它發出生長信號。而一種對抗黑色素瘤的新藥“易普利姆瑪”(ipilimumab,商品名 Yervoy) 正是設計用來做這個的。它能促進正常T細胞的生長。

但如果研究人員錯了,那么這種藥就可能讓她死掉。

5 月 18 日,星期三,他們花了兩個小時在白板前討論,試圖弄明白這種基因融合意味著什么。隨后麥克丹尼爾博士把數據帶回家中,請 Illumina 公司里的同事幫忙,試圖在 5000 萬個基因序列中找到幾個關鍵序列。5 月 22 日星期天晚上,麥克丹尼爾博士獲得了這些關鍵序列,開始嘗試對它們進行解碼。到了晚上 10 點,他弄懂了。TGen 科學家的發現是真實的。

“剎車板連到了油門上。”麥克丹尼爾博士說。

他工作了整個通宵,找到了一篇論文,那些科學家故意把這兩個基因融合在一起,并發現這個經過基因改造的 T 細胞的生長信號被反轉了。

凌晨 5 點 45 分,他給自己的搭檔們發了一封電子郵件。

“那時我已經累壞了。信不信由你,我甚至把那種藥完全忘記了。”他說。

之后他睡著了,中午 11 點時醒來,又沖回電腦旁。他想起了他在疲憊不堪時忘記的那種抗黑色素瘤的藥物應該能正中靶心,阻止母親的癌癥繼續生長。“我驚訝得合不攏嘴,”麥克丹尼爾博士說,“其中蘊意如此誘人,我簡直不敢相信。”

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令人驚嘆的轉折

麥克丹尼爾夫人在 7 月 28 日接受了第一次注射,結果十分顯著。她的腫瘤醫生戈曼激動地不知所措。她的兒子曾經十分擔憂他和其他醫生可能犯下了可怕的錯誤,如今也狂喜不已。

麥克丹尼爾夫人已經好幾個月沒有離開過家了,除了去見醫生。現在她又可以每天去餐廳和電影院了。

9 月 2 日,她和丈夫一同去了“傳家寶”飯店(Heirloom Restaurant)慶祝他們 50 周年結婚紀念日。這家飯店位于“養馬之鄉”列克星敦的中部。

她在自以為將不久于人世的時候送走了太多的衣服,現在都不知道能穿什么了。她本來有一件最喜歡的襯衫,寬松又舒適,但是麥克丹尼爾先生回憶說:“早就送掉了。”因為在服用那些藥期間不能飲酒,所以兩人只是在安靜的餐廳里小口啜飲冰茶。

“我們追憶了許多往事,但也討論了我們期待的未來。”麥克丹尼爾先生說。

然而,這次緩刑只持續了幾個星期。到了 9 月底,癌癥又回來了。

麥克丹尼爾博士不愿意放棄。他重新測序了母親的癌細胞,尋找新的突變,但并沒有發現什么引人注目的東西。他一邊篩選數據,一邊每天給父母打電話。他們開始開玩笑地管他叫“州長”,希望他能為母親帶來又一次緩刑。

醫生們考慮了另一個不那么吸引人的目標:T 細胞用來停止生長的一個突變基因。一些尚未發表的針對老鼠的實驗顯示,一種對抗腎癌的藥物也許可以停止帶有這種突變的T細胞的增長。

這時,麥克丹尼爾夫人的身體已經被癌癥和治療嚴重摧殘了。她已經進入了臨終關懷階段,家中安放了醫院病床,還有一位護士和一位助手協助。

“我們只有這些不牢靠的證據,基于基因組和未發表的數據。”麥克丹尼爾博士說。

但是這種藥物的副作用并不強烈,家人和醫生都認為她應該嘗試。

“如果我們束手旁觀,她只能再活 1 - 6 個星期。”麥克丹尼爾博士解釋道。

11 月 26 日,麥克丹尼爾夫人服用了這種藥。但是她病情已經嚴重到無法下床,也無法用吸管喝水。她的兒子把自己的孩子們逐個帶進她的臥室,讓他們和祖母告別。

“她說不出話來,但眼睛是睜開的,她對每個孩子都虛弱地笑一聲,示意看到了他們。”麥克尼爾博士說。

3 天后,她短暫地振作起來。她的丈夫握住她的手。

“她說‘我愛你’。”麥克丹尼爾先生說,“然后她又重復了兩次。我吻了她的前額,告訴她,我也愛她。這就是我們對彼此說的最后的話了。”

11 月 30 日早晨,麥克丹尼爾先生早早醒來,來到妻子的房間,發現她的呼吸已經很不穩定了。他十分擔憂,走出房間,讓臨終關懷護士去請醫生來。“就在我出門的這幾秒鐘里,她走了。”他說。

試圖挽救她的整個研究組的成員們也都心碎不已,現在他們手中只剩下一長串的 “如果……會怎樣?” 的疑問。“仔細地審視這一切,我們究竟為她帶來了什么?” 德卡斯特羅醫生問道。年初時麥克丹尼爾夫人已經生命垂危。如果沒有測序,沒有用那些藥,她是不是也會活這么久呢?研究組的努力真的帶來區別了嗎?

“我希望是的,”德卡斯特羅醫生說,“但是我們很難知道。”

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編譯自: A New Treatment’s Tantalizing Promise Brings Heartbreaking Ups and Downs
刊發信息: 《紐約時報》,2012年7月9日
內文圖片: New York Times
文章題圖: Fuse (RF)
The End

發布于2012-09-05, 本文版權屬于果殼網(guokr.com),禁止轉載。如有需要,請聯系果殼

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古生物學博士生,科學松鼠會成員

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